COVID-19 pasižymi itin plačiu ligos sunkumo spektru: nuo besimptomių atvejų (arba nepastebėtų simptomų) iki fatalinės baigties, tarp šių kraštutinumų išsidėstant plačiai klinikinių reiškinių įvairovei. Įrodymais pagrįstos medicinos grupės narė, VU Gyvybės mokslų centro biochemikė dr. Miglė Tomkuvienė aiškina, jog didele dalimi sunkius ligos atvejus galime paaiškinti garbiu pacientų amžiumi ir gretutinėmis ligomis. Tačiau pasitaiko labai sunkių, deja, kartais ir mirtinų, atvejų tarp jaunų, iki tol sveikatos nusiskundimų neturėjusių asmenų. Būtent tokie atvejai sukėlė mokslininkams įtarimų, kad skirtingas žmonių organizmo atsakas į SARS-CoV-2 virusą gali būti nulemtas ir genetinių skirtumų.

„Vienas iš pirmųjų tokio pobūdžio tyrimų buvo atliktas jau 2020-ųjų pavasarį, kai Nyderlanduose labai sunkia COVID-19 forma susirgo bent dvi poros jaunų brolių iš skirtingų šeimų, – pasakoja dr. Miglė Tomkuvienė. – Vienas iš šių pacientų mirė. Mokslininkai ištyrė jų bei jų šeimos narių genomus (tiksliau, egzomus – tik tas genomo dalis, kurios koduoja baltymus) ir nustatė, kad visi šie jauni vyrai turėjo mutavusį, praradusį funkciją, geną TLR7.“

Pasak mokslininkės, genas TLR7 koduoja baltymą-receptorių, kritiškai svarbų įgimtam ir įgytam imunitetui veikti. Šis receptorius atpažįsta viengrandę virusinę RNR ir inicijuoja imuninį atsaką, paremtą interferonų signaliniu keliu. Tyrėjai parodė, kad dėl esamų TLR7 mutacijų, minėtųjų pacientų organizmuose interferonų aktyvavimas buvo sutrikęs. Situaciją komplikuoja tai, kad TLR7 yra X chromosomoje, todėl vyrai turi tik vieną šio geno kopiją ir jei ši turi defektą, imuninis atsakas nebegali tinkamai veikti.

Moterys serga lengviau?

Moterys turi dvi X chromosomas, o kartu ir didelę tikimybę, kad bent vienas geno alelis koduos veiklų baltymą. Todėl moterims, net ir turinčioms vieną neveiklų TLR7 geną COVID-19 ligos eiga būtų lengvesnė. Klasikinis tokių su X chromosoma susietų ligų pavyzdys – hemofilija, kurios atveju būna sutrikęs kraujo krešumas. O TLR7 mutacijos atveju – sutrikusi organizmo gynybinė sistema, reaguojanti į virusus. Vis dėlto, tokios TLR7 mutacijos, nors akivaizdžiai svarbios, yra labai retos ir jų pagrindu negalima paaiškinti visų COVID-19 sergamumo variacijų, susijusių su žmonių genetika. Vėlesni, šimtus ir tūkstančius pacientų įtraukę tyrimai, nustatė įvairių kitų genetinių pokyčių interferono signaliniame kelyje ir leido netgi pasiūlyti atitinkamus gydymo būdus.

„Iš esmės genetinius faktorius, susijusius su sergamumu COVID-19, galima suskirstyti į dvi grupes: vieni lemia skirtingą jautrumą virusui, t.y. skirtingas galimybes virusui patekti į ląsteles, kiti – ligos sunkumo skirtumus dėl skirtingo imunino atsako“, – pasakoja dr. M. Tomkuvienė.

ACE2 (angiotensiną konvertuojantis fermentas 2) yra įsitvirtinęs ląstelių membranose įvairiuose organuose, įskaitant plaučius. Įprasta ACE2 funkcija yra kraujospūdžio reguliavimas palaikant atitinkamų hormonų pusiausvyrą. Tačiau COVID-19 ligos atveju, ACE2 yra pagrindinis SARS-CoV-2 viruso patekimo į ląstelę kelias: viruso spyglio baltymas S sąveikauja su ACE2 kaip raktas su spyna ir taip virusas patenka į ląstelės vidų, kur galiausiai įvyksta jo padauginimas. Italijos mokslininkai nustatė keletą ACE2 geno ir jo koduojamo baltymo sekos variantų, kurie galėjo lemti baltymo struktūros ir stabilumo pokyčius bei silpnesnę sąveiką su SARS-CoV-2 spyglio baltymu, bei atitinkamai prastesnes viruso galimybes patekti į ląstelę.

Mokslininkė aiškina, jog vis dėlto, ACE2 skirtumai buvo svarbesni siejant juos su šio fermento pagrindine funkcija: lėmė plaučių ir širdies-kraujagyslių sistemos būklės skirtumus, kurie taip pat turėjo įtakos COVID-19 ligos eigai. Įdomu, kad ACE2 genas taip pat yra X chromosomoje ir tai gali prisidėti prie paaiškinimo, kodėl moterys dažnai lengviau serga COVID-19 (sergamumo skirtumams tarp lyčių labai svarbūs ir hormonai, bet tai – kita tema). Viruso invazijai reikalingas dar vienas fermentas – TMPRSS2, kuris prieš virusui patenkant į ląstelės vidų apkarpo išsikišusius prisikabinusio viruso paviršiaus baltymus. Šio fermento geno pokyčiai taip pat gali lemti mažesnį jautrumą virusui. Vis dėlto, tyrimai rodo, kad šių dviejų genų sekos populiacijoje yra gan stabilios ir todėl jie nėra esminė priežastis, kodėl COVID-19 pasireiškia taip skirtingai.

Visa esmė – genuose

Labiausiai COVID-19 eigos skirtumus lemia būtent imuninės sistemos genų variabilumas. Tai jau minėti interferono signalinio kelio pažeidimai, lemiantys jo neveiklumą. Gali būti ir atvirkščiai – per daug intensyvi imuninio signalo geno TYK2 raiška sukelia per stiprų uždegimą. Žmogaus chromosomoje, žymimoje nr. 6 yra regionas, kuriame išsidėstę netgi daugiau kaip 100 įvairių genų, susijusių su imuniniu atsaku. Jame esantys HLA genai yra atsakingi už specifinių antikūnų susidarymą. In silico modeliavimas parodė, kad esant vieniems HLA genetiniams variantams, antikūnai prieš SARS-CoV-2 susidaro lengviau, ir netgi dalinai tinka antikūnai, susidarę organizmui anksčiau susidūrus su kitais žmogaus koronavirusais. Esant kitam HLA variantui – atvirkščiai. HLA genai yra labai variabilūs, žmonių populiacijoje paplitę daug jų variantų. Tai rodo, kad susiduriant su skirtingais patogenais, pranašumą suteikia skirtingi HLA variantai, o labiausiai atsparūs įvairioms infekcijoms tikriausiai yra tie žmonės, kurie turi du skirtingus HLA alelius. Atitinkamai, imuninės sistemos genų skirtumai gali lemti ir skirtingą organizmo atsaką į vakcinas.

„Apibendrinant, visi mes esame genetiškai šiek tiek skirtingi. Tai yra visiškai natūralu. COVID-19 ypač išryškina mūsų imuninės sistemos genų skirtumus. Žinodami, kokie būtent genetiniai pakitimai lemia sunkesnę konkretaus paciento būklę, mokslininkai ir medikai galėtų taikliau parinkti tinkamą gydymą. Tai vadinama personalizuota medicina. Nors dar nėra taikoma plačiai, tai yra daug žadanti ateities perspektyva ne tik COVID-19, bet ir daugelio kitų ligų gydymui“, – sako dr. M. Tomkuvienė.