Nuo pat COVID-19 pandemijos pradžios viso pasaulio mokslininkai nagrinėja šios ligos imuniteto klausimą. Ar imunitetas susifomuoja visiems? Jeigu taip, kiek laiko jis išlieka žmogaus organizme? Įrodymais pagrįstos medicinos grupės narė Austėja Dapkevičiūtė, Santaros klinikų vyresnioji hematologijos rezidentė, išsamiai pasakoja, kaip įgyjamas imunitetas, kokiais atvejais persirgus COVID-19 jis gali nesusiformuoti bei kas yra ir kaip veikia „bandos“ imunitetas.

Kas yra imunitetas?

Įgytas imunitetas – tai tam tikra imunologinė atmintis lemianti tai, kad pakartotinai pakliuvęs organizmas yra greitai atpažįstamas ir sunaikinamas. Ši imunologinė atmintis yra labai specifiška tam tikram patogenui ir susideda iš humoralinio atsako (antikūnų sukelta apsauga) ir ląstelinio atsako (imuninių T ir B ląstelių ir jų išskiriamų citokinų sukelta apsauga).

Kai kurių infekcijų atvejais naujai įgytas imunitetas gali išlikti visam gyvenimui (pavyzdžiui, persirgus tymais), kitų infekcijų – išlieka gerokai trumpiau. Imunitetas po 2002-2003 metų SARS epidemijos išliko iki 1-2 metų.

Humoralinis imunitetas prieš COVID-19. Antikūnų tipai.

Antikūnai yra vienintelė ilgalaikio imuninio atsako dalis turinti sterilizacijos/neutralizacijos efektą ir šiuo metu yra laikoma kaip pagrindinė imuniteto dalis galinti padėti apsaugoti nuo pakartotinės COVID-19 infekcijos.

Viso yra 5 antikūnų rūšys - IgA, IgM, IgG, IgD, IgE, kurių funkcija šiek tiek skiriasi. Svarbiausi antikūnai kovojant su COVID-19 infekcija yra IgA, IgM ir IgG.

IgA – randami daugiausiai kvėpavimo takų gleivinėje, jie susidaro pirmąją sirgimo savaitę ir pradeda mažėti ~20 sirgimo dieną. IgM – pirmieji nustatomi antikūnai, atsakingi už kovą su infekcija ūmiu laikotarpiu. Susidaro per 7-14 dienų nuo simptomų atsiradimo ir pradeda mažėti ~18 dieną. IgG – vėliausiai susidarantys, tačiau ilgiausiai išliekantys kraujyje ir atsakingi už ilgalaikį imunitetą. Susidaro per pirmąsias 3 sirgimo savaites. Šiuo metu dar nėra pilnai aišku, kiek laiko jie gali būti aptinkami po persirgimo COVID-19, įvairių autorių duomenimis – pradeda mažėti po 4-8 mėn.

Taip pat antikūnai gali būti skirstomi ir pagal tai, prieš kokią viruso dalį jie yra nukreipti. Kai kalbama apie COVID-19 serologinius tyrimus, dažniausiai minimi 4 antikūnų tipai:

• Anti-N SARS-Cov-2 antikūnai – nukreipti prieš viruso nukleokapsidės baltymą.
• Anti-S SARS-Cov-2 antikūnai – nukreipti prieš spyglio baltymą.
• Anti-RBD SARS-Cov-2 antikūnai – nukreipti prieš domeną, kuris jungiasi prie receptoriaus. Šis domenas – tai viena iš S baltymo struktūrų, kuri yra atsakinga už viruso jungimąsi prie ACE2 receptorių esančių įvairiose žmogaus organizmo ląstelėse.
• Neutralizuojantys antikūnai – tai tokie antikūnai, kurie prisijungę prie infekcijos sukėlėjo (šiuo atveju – COVID-19 viruso) ir sugeba sutrukdyti viruso tolimesnį jungimąsi prie organizmo ląstelių ir patekimą į jas. Šis efektas dar vadinamas sterilizuojančiu, kadangi imuninė sistema apgina nuo viruso iki šio patekimo į organizmą ir infekcijos sukėlimo. Šią funkciją atlieka ne visi antikūnai, organizme taip pat gali būti surišančių antikūnų. Šių surišančių antikūnų užduotis tik pažymėti infekcijos sukėlėją taip suteikiant galimybę įsijungti ląsteliniam imunitetui sunaikinant virusą. Šie antikūnai kai kuriais atvejais gali palengvinti viruso patekimą į organizmo ląsteles, todėl būtent neutralizuojantys antikūnai šiuo meu vertinami kaip pagrindinis imuniteto žymuo.

Šiuo metu neutralizuojančių antikūnų tyrimas nėra labai plačiai prieinamas klinikinėje praktikoje. Yra nemažai duomenų, jog būtent anti-S ir anti-RBD SARS-Cov-2 antikūnai gerai koreliuoja su neutralizuojančiais antikūnai, o anti-N SARS-Cov-2 antikūnai koreliuoja prasčiau. Todėl sprendžiant ar žmogus turi imunitetą ir negali užsikrėsti virusu tiksliau vertinti būtent anti-RBD ar anti-S SARS-Cov-2 antikūnus, anti-N antikūnų titras nėra toks tikslus.

Gera žinia, jog būtent šie antikūnai (anti-S ir anti-RBD) organizme išlieka ilgiau, iki 5-8 mėn, o anti-N antikūnai titrai sumažėja jau po 4 mėn. Todėl vertinant kiek laiko išlieka imunitetas po COVID-19 tikėtina, jog remiantis anti-S ir anti-RBD titrais ši trukmė bus ~8 mėn, tačiau reikalingi ilgesnio stebėjimo duomenys.

Kokiam procentui žmonių susidaro antikūnai? Kam antikūnai nesusidaro?

IgG antikūnai persirgus COVID-19 susidaro didžiajai daliai pacientų (~91%). Ar susidarys imunitetas priklauso nuo tam tikrų tiek pačio žmogaus, tiek buvusios COVID-19 infekcijos ypatybių.

Pirmiausiai, jei žmogus persirgo besimptome ar lengva COVID-19 forma yra ženkliai didesnė tikimybė, jog imunitetas nesusidarys arba jis bus trumpesnis. Įvairių tyrėjų duomenimis, besimptomiams SARS-CoV-2 PGR teigiamiems asmenims anti-S, anti-RBD ir neutralizuojantys antikūnai susiformuoja ir pasiekia piką per 25 dienas, bet pilnai išnyksta per 65 dienas nuo užsikrėtimo. Lengva simptomine COVID-19 forma persirgę asmenys anti-S, anti-RBD ir neutralizuojančius antikūnus suformuoja, ir išlaiko kiek ilgiau nei 65 dienas.

Taip pat, imunosupresuotiems pacientams (tiems kurie turi įgimtą imunodeficitą arba gauna vaistus slopinančius imunitetą dėl navikinių, autoimuninių ligų) antikūnų susidarymo tikimybė mažesnė. Jie gali išskirti gyvybingą virusą ir užkrėsti iki 70 dienų nuo simptomų pradžios.

Realaus pasaulio duomenys – sveikatos apsaugos darbuotojai, turintys teigiamą antikūnų titrą, bent 7 mėnesius simptomine COVID-19 infekcija neserga.

Ištyrus 1246 anti-SARS-CoV-2 antikūnus turinčius sveikatos apsaugos darbuotojus iki 30 savaičių po teigiamo antikūnų titro nebuvo nustatyta nei vieno naujo PGR patvirtinto COVID-19 užsikrėtimo atvejo. Pirmasis užsikrėtimas antikūnus turinčių asmenų grupėje stebėtas praėjus mažiausiai 160 dienų (stebėjimo mediana 188 dienos). Šioje grupėje stebėti iš viso 3 SARS-CoV-2 PGR teigiami užsikrėtimai. Per tą patį laiko tarpą stebėti 165 SARS-CoV-2 PGR patvirtinti užsikrėtimo atvejai tarp 11052 SARS-CoV-2 antikūnų neturėjusių sveikatos apsaugos darbuotojų. Remiantis šia studija galima teigti, jog rizika sveikatos apsaugos darbuotojams užsikrėsti COVID-19 kelis mėnesius po teigiamo antikūnų testo (nukreipto prieš spyglio baltymą) yra maža.

Ląstelinis COVID-19 imunitetas

Įgytą imunitetą sudaro ne tik humoralinis, t.y. antikūnų sąlygotas imunitetas, tačiau ir ląstelinis. Atminties B ląstelės susidarė beveik visiems COVID-19 persirgusiems asmenims, CD8+ (arba Tc – citotoksiniai T limfocitai) ir CD4+ T ląstelės (arba Th – helperiai T limfocitai) 1 mėn. po persirgimo susidarė 61% ir 35% asmenų atitinkamai. Ląstelinio imuniteto aktyvavimas paprastai užtrunka ~3-5 dienas, todėl šiuo metu daugiausia duomenų, jog ląstelinio imuniteto pagrindinė funkcija – apsaugoti nuo didelio infekcijos paplitimo organizme, sumažinti viruso kiekį ir taip palengvinti infekciją, o ne pašalinti infekcijos šaltinį iki jo patekimo į organizmo ląsteles.

Vertinant tiek ląstelinio, tiek humoralinio imuniteto komponentus 1-2 mėnesiai po persirgtos COVID-19 infekcijos, didesniai daliai pacientų (59%) susidaro visos pagrindinės imuniteto dalys – anti-RBD antikūnai IgA, IgG antikūnai, anti-RBD B atminties ląstelės, SARS-Cov-2 specifinės CD4+ ir CD8+ T ląstelės. Visgi, po 5 mėnesių tik 40% pacientų išliko aktyvios visos šios imuniteto dalys, dažniausiai išnykdavo SARS-Cov-2 specifinės T ląstelės ir IgA anti-RBD antikūnai. Tačiau net ir po 5 mėnesių 96% išlikdavo aktyvios bent 3 iš išvardintų imuniteto dalių, kurios tiksliai – tarp skirtingų asmenų skyrėsi. Tai rodo, jog po 5 mėnesių išlikusi skirtinga apsauga gali lemti skirtingą reakciją į pakartotinį užsikrėtimą – išlikus reikiamam antikūnų titrui gali pavykti apsisaugoti nuo pakartotinės infekcijos, išlikus ląsteliniam imunitetui – pakartotinė infekcija gali būti lengvesnė.

Iliustracijoje pavaizduoti pagrindiniai imuniteto prieš COVID-19 infekciją susiformavimo ypatumai.

1. COVID-19 virusinė dalelė prisijungia prie ląstelės paviršiaus per AKF2 ląstelinį receptorių.
2. Virusas patenka į ląstelę. Viruso baltymai gali būti atpažinti įvairių receptorių (pvz. TLR3, TLR4, TLR7) ir dėl to gali aktyvuotis su galimu pavojumi susiję molekuliniai keliai inicijuojantys uždegimą ir anti-virusinį imunitetą.
3. Viruso RNR ląstelėje atsipalaiduoja.
4. Vyksta RNR transliacija ląstelėje ir gaminami virusiniai baltymai.
5. Viruso RNR genomas yra kopijuojamas ir prikabinamas prie nukleokapsidės baltymo.
6. Surenkamos dukterinės COVID-19 viruso dalelės.
7. Spyglio ir nukleokapsidės baltymai yra atpažįstami B limfocitų receptoriaus
8. B ląstelės gamina spyglio glikoproteiną sujungiančius antikūnus (anti-S) ir neutralizuojančius antikūnus prieš RBD (anti-RBD).
9. Virusas patenka į antigenus pateikiančias ląsteles (APL).
10. APL pateikia viruso antigenus T ląstelėms.
11. Aktyvuojami Th limfocitai.
12. Aktyvuojami Tc limfocitai.
13. Th limfocitai išskiria citokinus (IFN gamma, IL-2, TNF alfa).
14. Tc limfocitai atpažįsta ir žudo infekuotas ląsteles.

AKF2=angiotenziną konvertuojantis baltymas, Th limfocitas=helperis T limfocitas, Tc limfocitas=citotoksinis T limfocitas.

Ar „bandos“ imunitetas įmanomas COVID-19 atveju?

„Bandos“ imunitetas pasiekiamas tuomet kai 1 infekuotas individas užkrečia vidutiniškai mažiau nei 1 kitą asmenį nesant papildomų intervencijų stabdančių infekcijos plitimą. Esant skirtingoms infekcijoms skiriasi procentas asmenų, kuris turi būti įgavęs imunitetą (persirgęs ar pasiskiepijęs) siekiant sukurti „bandos“ imunitetą. Mokslininkų skaičiavimais, COVID-19 pandemijos atveju šis skaičius turėtų būti ~67%. Esant lengvinančių veiksnių (pavyzdžiui, įvertinus, jog vaikai yra atsparesni nei suaugusieji) šis procentas gali sumažėti iki 50%, tačiau ne mažiau, kadangi galimi ir „bandos“ imuniteto susidarymą apsunkinantys veiksniai, tokie kaip imuniteto trumpalaikiškumas, pakartotinės infekcijos.

Kokia galėtų būti tokio natūralaus „bandos“ imuniteto kaina? Italijoje per pirmąją pandemijos bangą mirė 45.882 žmonių daugiau negu 2015-2019 metais, t.y. mirtingumo perviršis buvo 36%. Tačiau net esant tokiam dideliam mirtingumui antikūnai yra susidarę tik 1-10% populiacijos, pandemijos protrūkio vietovėse 15%. Švedijoje, kuri spaudoje gerai žinoma dėl saikesnių ribojimų nei kitos Skandinavijos šalys, imunitetas susidarė tik iki 7.3% populiacijos (Stokholme, kitur mažesnis), tačiau mirtingumas keletą kartų viršijo Islandijos, Danijos, Norvegijos ir Suomijos. Siekiant pasiekti natūralų imunitetą 50% ar 67% gyventojų, sergamumas ir mirtingumas turėtų būti ženkliai didesnis ir, greičiausiai, viršijantis bet kokias sveikatos apsaugos sistemos paslaugų kiekio ribas. Jei pasitvirtins dabartinių ankstyvų tyrimų duomenys, jog imunitetas SARS-Cov-2 yra trumpalaikis, išliekantis keletą mėnesių, tuomet, tikėtina, jog toks natūralus „bandos“ imunitetas po susidarymo galėtų išlikti tik kylant papildomoms pandemijos bangoms.

Todėl šiuo metu panašu, kad gerokai paprastesnis būdas sukurti „bandos“ imunitetą būtų efektyvi, nebrangi ir plačiai prieinama vakcina.

Norėdami skatinti duomenų ir tyrimų atvirumo kultūrą, autoriai pateikia nuorodą, kurioje skelbs šiame tekste aptiktas esmines klaidas, pataisymus arba informuos apie pasikeitusią nuomonę ar interpretaciją. Vieša nuoroda į šio pranešimo GoogleDoc Errata dokumentą: https://bit.ly/37DJWNq. Ten pat rasite ir naudotų mokslinių šaltinių sąrašą.